曾经全民普及的核酸检测，却成为支原体感染诊疗的“卡脖子”问题
2023年秋冬，支原体肺炎少见高发令医院相关科室应接不暇，儿科尤其紧张。但对于支原体肺炎的诊断和治疗，医疗机构普遍的“标准解法”背后，也潜伏着未受重视的风险因素。
10月24日，不满三岁的女儿出现发烧、咳嗽症状后，张明（化名）晚上9点多带孩子前往北京儿童医院小夜门诊，“因为听说支原体感染比较严重”。他预约的号码为1100多号，到达医院时，前面尚有至少500人排队，凌晨1点多才拿药回家。
不想，这只是随后漫长两周的开始。孩子当晚做了肺炎支原体抗体检测，结果呈阴性，胸片显示支气管炎，但肺部未感染。医生未作解释，直接开了阿奇霉素；口服两日后，病情并未缓解。10月26日，张明带女儿第二次去儿童医院门诊检查，医生表示“那不行就给输液吧”。
连输3天阿奇霉素后，孩子仍有咳嗽等症状，医生决定将输液时间延长至5天。但此时仍未确诊支原体感染，“当天又抽了血，支原体测了血、也测了核酸，包括甲乙流、呼吸道病毒五项都测了，都没问题”。张明回忆。可情况仍在延续，当输液将进入第六天，“当天（10月31日）拍了胸片就显示肺炎了”。
医生建议住院，但儿童医院床位已满。11月1日，张明带女儿转院至解放军总医院第四医学中心，医生将用药改为红霉素和头孢，同时加入了激素、氨溴索以及维C。每天上下午各输液一次，“前三天一天输九瓶药，从第四天开始减去激素，一天输七瓶”。
直到11月7日，孩子情况好转、终于出院，但因使用阿奇霉素无效，张明仍不确定女儿是否确诊支原体感染。他记得住院后，医生曾告诉他：“现在已经导致肺炎，从临床上（讲）是由病毒引起的，（是否感染支原体）对治疗方案没有什么影响，所以用头孢和红霉素消炎。”
波折两周，张明感叹，原本是因为重视才去就医，“其实现在想想比较后悔的，就是最开始带她（女儿）去儿童医院。因为可能人太多了，交叉感染”。
张明的经历并不罕见。进入11月，和他一样涌入北京市两大儿科医疗机构——北京儿童医院和北京市儿科研究所（下称“儿研所”）发热门诊的患儿和家长继续增加，有爆棚势头。
每年秋冬都是呼吸道传染病高发季节。今年肺炎支原体似乎成为主要元凶。北京儿童医院的家长们透露，孩子们多数被诊断为“支原体肺炎”。儿研所分诊台的医务人员也告诉财新，今年的肺炎患者尤其多。“大部分都是支原体肺炎，从一个月以前开始就这样，每天都1000多个号，病患人数居高不下。”
不仅北京，今年上海、武汉、广州等多地的医院都出现了肺炎支原体感染人数激增的情况，就诊患者多为儿童。
肺炎支原体不是一种新出现的病原体，它在1944年就被科学家们从一名非典型肺炎患者的痰液中分离出来，1963年被命名，分为I型和II型共两种亚型，目前北京市主要流行亚型为I型。人群普遍易感，但好发于5岁以上儿童和青少年——5岁以上儿童肺炎中，肺炎支原体感染者可达50%以上。其感染可全年发生，北方以冬季、南方以夏秋季为多。
为何今年的支原体感染患者格外多？此前，北京佑安医院呼吸与感染性疾病科主任医师李侗曾表示，肺炎支原体每3—7年会出现周期性的流行，此外也与疫情防控导致人群尤其是儿童免疫力不足有关。
也有研究者提出了另一重推测。医学博士、旅美执业医师李长青撰文分析，当前大量被诊断为支原体感染的病人，不一定都是支原体感染。
李长青解释，国内很多医疗机构尤其是儿科，对支原体的检测方式导致假阳性偏高，一旦出现阳性结果就一律使用阿奇霉素等抗生素，实际上支原体感染大部分都可自愈，因此最终也很难判断诊断和治疗的效果。更严重的问题是，此举有可能造成普遍的抗生素过度使用，并导致人群耐药。
如其所言，财新了解到，确有不少家长发现孩子在未明确诊断情况下使用支原体抗感染药物，效果也各不相同。
事实上，支原体肺炎病死率大大低于肺炎链球菌感染等呼吸道疾病。在中国，肺炎链球菌感染发展成侵袭性疾病的患儿中，每6人就有1人死亡，总病死率为16.2%。而支原体肺炎感染的重症率、病死率普遍较低，后者仅约1.4%。
而一旦常用抗生素发生耐药，反而会增加重症风险，这也意味着死亡风险升高。国家卫健委诊疗指南中提及，国内大环内酯类抗菌药物耐药的肺炎支原体感染较普遍，可能是导致重症及难治性支原体肺炎等发生的主要原因之一。
相比发展为肺炎的患者，还有很多支原体感染患者并未进展为肺炎。罕见大暴发背后，真实支原体感染情况如何？有没有更优诊疗方案？
支原体感染是如何诊断的？
和张明的经历类似，许多家长带着咳嗽、发烧的孩子到医院，医生会开出血检化验单，其中有一项就是支原体血清学检测，这也是多数医院的常规方法。家长们常说的查抗体，即检查人体感染病原后、在血清中生成的特异性抗体，来判断患者是否曾经感染病原。这种方法自上世纪中叶出现以来，就成为临床诊断的重要手段。
不过，这是一种“过去时”检测，临床上也存在不小的缺陷：抗体一般在感染4—5天后才会形成，在患者疾病早期可呈假阴性；而高滴度抗体可在感染后保持数月，也可现假阳性，难以区别现症感染与既往感染。为此，更准确的操作方式或对单次血清中检测的抗体滴度设定量要求，或需收集急性和恢复期的双份血清，但这在临床上较为不便。
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实际上，抗体检测并非惟一选择。新冠疫情期间广为国人所知的核酸检测准确率更高。这种检测方式基于分子生物学的聚合酶链反应（PCR）方法，直接检测人体中是否有病原的脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）。由于灵敏性和特异性更高，一些国家如丹麦，自上世纪90年代就开始引入作为常规检测方法，用于快速和早期诊断肺炎支原体。美国疾病预防控制中心（CDC）也一般使用鼻咽拭子核酸检测来诊断支原体感染。但国内的很多医疗机构并未将核酸作为常规检测项目。
原国家卫计委2019年发布的《中国儿童肺炎支原体感染实验室诊断规范和临床实践专家共识》（下称《共识》）提出，考虑到国内医疗卫生资源分布、人们对疾病的认知、诊断肺炎支原体感染的送检习惯、选用试剂质量等区域差异较大，建议实验室诊断选择抗体检测优先于抗原检测，以胶体金法抗体检测作为门急诊快速筛查的常用方法；此外，有条件的医院应当采用DNA/RNA核酸检测。
但上述“有条件的医院”并非多数。这也导致李长青的质疑引发舆论共鸣。而当下国内卫生主管部门根据抗体和核酸两种结果配合，方对支原体流行趋势有了更明确的判断。
北京京都儿童医院院长孙媛告诉财新，其医院有支原体抗体检测和核酸检测，医生用药依据“一定是明确的支原体感染”。即便如此，门诊压力仍然沉重。孙媛表示，由于近期肺炎支原体感染的患儿特别多，周中单日门诊量达到2000人次，周末甚至超过3000人次；300张床位的使用率已达到90%，“外面还排了好多人进不来”。
与之对比，北京京都儿童医院在2019年高峰时期的门诊量仅为1500人次左右，疫情期间平均单日门诊约1000人次。今年上半年因传染性呼吸道疾病患者较多，门诊量已处高位，周中单日达1700至1800人次，周末超过2600人次——仍低于近期水平。
“医生一直在加班加点，所有的医疗资源都放在患者的需求端上，但现在可能仍然满足不了。”孙媛说，她当儿科医生20多年，“至少我知道的支原体感染，今年是有史以来最厉害的”。
北京清华长庚医院儿科副主任、主任医师晁爽解释，如果有核酸检测，可能的确更利于精确诊断，但如果没有，也不会因此产生很大的误诊。因为除了抗体检测，医生还有血常规白细胞和C反应蛋白的检测作为参考，以及患者的临床表现和流行病学史，因此“抗体检测会有误差，但我更相信这一波是真的支原体”。
11月13日，国家卫健委就冬季呼吸道疾病防治举行发布会，北京市呼吸疾病研究所所长、首都医科大学附属北京朝阳医院副院长童朝晖在会上介绍，其医院近期支原体核酸检测检出率成人是5.59%，儿童是40.34%；流感抗原检出阳性成人是29.67%，儿童是4.94%。与往年相比，今年的肺炎支原体流行中，三岁以下的儿童也有感染，呈现低龄化趋势，但从病情上没有明显加重。
如此来看，今年秋冬肺炎支原体流行并不假。但为何国际上检查肺炎支原体以核酸检测为主？
据美国疾病控制与预防中心（CDC）的公开指南，CDC以核酸检测作为鉴定肺炎支原体的主要实验室程序，而不将培养或血清学检测作为常规诊断方法。对于确定为肺炎支原体阳性的样本，随后还将进行大环内酯敏感性测试，即检测其耐药性。
2010—2012年间，欧洲地区也出现过一轮肺炎支原体感染者激增。关注传染病流行病学、预防和控制的期刊《欧洲监测》（Eurosurveillance），曾刊载一份该时期相关文献的合辑。其中提到，在许多国家，临床医生曾不得不在整个急性期对肺炎支原体感染引起的社区获得性肺炎患者进行经验性治疗，因为抗体滴度的增加延迟或培养需要时间，肺炎支原体漏诊或误诊率较高，也成为流行病学中的“黑箱”。直到分子技术的引入，特别是实时PCR的引入，改变了这种情况。所以该文章称，基于实时PCR技术的鼻咽拭子核酸检测，可以成为肺炎支原体诊断的“金标准”。
但中国权威临床诊断标准有所不同。国家卫健委今年2月印发的《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》（下称《指南》）认定两种方法同时并存。符合临床和影像学表现，结合任何一项或两项实验室检测结果，可诊断肺炎支原体肺炎：一为抗体检测，单份血清中肺炎支原体（MP）抗体滴度≥1∶160（PA法），或病程中双份血清MP抗体滴度上升4倍及以上；二为核酸检测呈阳性即可。又与前述《共识》规定有关，采用核酸检测的医疗机构至今并非大多数。
不过，也有韩国研究者2013年指出，核酸检测需要专门的设备和人员、更长的处理时间，采样质量也可能影响结果，因此在急症护理机构和初级保健医院较少开展，建议结合核酸检测和抗体检测。
即便今年的确是支原体感染大年，即相当数量的呼吸道症状患儿都确实为支原体感染，但对于那些被误诊或没有确诊即用药的患儿来说，仍不得不额外承担健康风险。
童朝晖在前述国家卫健委发布会上提醒：“建议大家在确认病原学以后再用药，而不是靠猜想滥用药。”他表示，肺炎支原体、新冠病毒、流感病毒等引起的症状相似，可以通过抗原以及核酸检测的方式来明确病原学诊断。
如果医院只提供抗原检测或抗体检测、结果呈假阳或假阴风险较高，医生只能参照临床和影像学等其他指征，在各种可能性之间作经验性判断。一种典型情况是，真正的支原体感染者有可能在早期被漏诊，导致延误治疗。
一位北京患者撰文记录其就医经历称，在尚未有抗体及核酸检测结果时，医生给她的治疗方案是，先输3天头孢，后复查CT。其解释为：“没有病原学依据的情况下，先按照细菌性肺炎治。”
但由于肺炎支原体没有细胞壁，头孢及青霉素等作用于细胞壁的抗生素对之无效。当该患者拿到支原体抗体核酸双阳性的结果后，头孢已经输完，病情几乎没有起色。医生这才改换了针对肺炎支原体的治疗方案，结果显著好转。
“支原体肺炎”大暴发时期，被忽视的可能性减少，更常见的是另一种思维惯性——默认当前呼吸道感染的“元凶”均为肺炎支原体，造成过度诊疗。不乏家长表示，治疗小小一个支原体感染，各种花费超出预期。
张明在第一次带女儿到儿童医院就诊时，孩子支原体抗体检测为阴性，胸片显示支气管炎，但医生已开具口服阿奇霉素。社交媒体上有不少家长表示：“现在去医院基本都是阿奇。”
上海肺科医院呼吸科副主任医师胡洋对此解释，阿奇霉素是广谱抑菌药，不是专门针对支原体，“对其他的很多细菌也是有效的”。但事实上，大多数支原体感染和病毒感染都属于自限性疾病，可以自愈，即便一些呼吸道病毒被当作支原体感染治疗，从结局上也很难区分，但却有可能埋下抗生素滥用的新隐患。
事实上，肺炎支原体感染多表现为上呼吸道感染症状，仅10%—40%会发展为肺炎。两者对应医疗手段也不同。美国CDC指南指出，大多数人无需抗生素即可从肺炎支原体感染中康复，可向医生或药剂师咨询使用非处方药；但如果有人因其引起肺炎，即肺部感染，医生通常才会开抗生素。
美国CDC还强调，当需要抗生素时，其好处通常大于副作用或抗生素耐药性的风险，但过多的抗生素被不必要地开出和滥用，会威胁这些重要药物未来的有效性。CDC官网称，抗生素仅治疗由细菌引起的某些感染，但对流感等病毒不起作用，一些常见细菌感染也不必使用。
不过，国内不乏家长听信广为流传的说法，一旦孩子出现呼吸道症状，就自行给孩子服用阿奇霉素。对此，北京儿童医院主任医师王荃在前述国家卫健委发布会上强调，这一做法“是不建议的”。
王荃解释，从整体来说，病毒仍是儿童呼吸道感染最常见的病原，而阿奇霉素对病毒感染无效；另外，滥用药物可能造成一些不良反应，尤其是造成脏器损害等。
她由此建议，要在医生或者药师的指导下规范用药，包括合适的剂量、适宜的疗程和正确的给药途径。“想反复提醒家长的是，我们的孩子不是成人的缩小版，滥用药或者随意用药是不可取的，我们必须要考虑用药的安全性和有效性。”
晁爽坦言：“儿童医生很难当，我得考虑一个孩子的感染更像细菌还是更像支原体，还是更像‘细菌+支原体’。如果是支原体感染，选了头孢就无效；如果是很强的细菌感染，大环类药物效果又不如头孢；此外支原体感染血象又不典型，还需要与病毒感染鉴别，所以我们难免纠结。”
针对肺炎支原体感染，儿童用药范围较为有限。尤其是如果出现难治性支原体肺炎，即使用大环内酯类药物正规治疗七天以上、但临床未好转、影像学加重，或者大环内酯类药物无反应肺炎，情况更加复杂。
《指南》指出，除大环内酯类药物，新型四环素和喹诺酮类药物也可用于抗肺炎支原体感染治疗。前者主要包括多西环素和米诺环素，后者包括左氧氟沙星、莫西沙星等。但这两类“替代药物”分别可能导致牙釉质发育不良以及幼年动物软骨损伤等风险，因此仅适用于8岁和18岁以上儿童。
美国CDC指南也明确，正常情况下，临床医生不应给幼儿开四环素类药物和氟喹诺酮类药物，大环内酯类药物通常被认为是首选治疗方法；但由于肺炎支原体耐药菌株的出现，临床医生也应谨慎使用大环内酯类药物。
相比美国，亚洲的抗生素滥用和耐药问题要广泛得多。既往研究多显示，国内肺炎支原体大环内酯类耐药率可高达70%—90%；但在北美，该比例仅为10%左右。
晁爽表示，8岁以下的儿童如果出现耐药，用药的确很难：首先要明确是真的难治性还是无反应。无反应表明可能存在混合感染，考虑加头孢治疗；但如果真的是耐药，就只能超说明书使用替代药物。“医生就要与家长协商，充分沟通以后权衡利弊，然后签字使用。”
她接诊的患儿中，曾有人在外院使用了阿奇霉素两天，家长听说米诺环素有效，让医生直接换药。“这个我非常不支持。因为还没有耐药的证据，不应该使用（米诺环素）。”晁爽劝说家长再输阿奇治疗两天看看，家长同意了。结果到了第三天，“什么事都没有了，病好了”。
在晁爽看来，一个镇静、理性的就诊过程，应当是生病之后先对症观察，然后再考虑就医；就医后要遵从诊疗程序治疗，更为关键的是，要接受“好转需要时间”。她无奈，有的家长因孩子发一次烧能够24小时来三回，“还有人确诊了甲流以后，把汽车开到医院里停着，在这儿睡觉，不退烧就不走”。
“这么一天天地跑，其实‘性价比’是非常低的。孩子也休息不好，免疫系统自己的抗病原体能力也下降了，可能还让病情更加重。”晁爽说，“但实际上，因为你耽误而引起并发症的可能性是非常小的，因为本身并发症发生率就很小。”
既然准确诊断对患者更为有利，在新冠疫情期间全民普及的核酸检测能否作为支原体感染的金标准来推广？据财新了解，现实当中困难不少。
据国家药品监督管理局公开信息，国内现已有达安基因、圣湘生物、默乐生物、仁度生物等十余家企业的肺炎支原体核酸检测产品获批。
但胡洋表示，虽然肺炎支原体核酸检测更为准确，大部分医院还是以血清学的抗体检测为主。晁爽也指出，很多医院肺炎支原体只能查抗体，能查核酸的很少。
江苏默乐生物市场部一内部人士称，虽然核酸检测的技术出现已有很多年，但在新冠疫情之前，这种分子层面的操作仍是较为专业的领域。相较抗原和抗体检测，人员与机器储备都没有那么充足，所以会有一定开展的滞后性。
晁爽说，以新冠为例，核酸检测最快也要两小时出结果，而测抗体只需采指尖血、和血常规一起检测，出具结果不过20—30分钟，更快更便捷。而在疫情结束后，也难再以新冠时期的要求铺展核酸检测。
所幸，支原体大暴发也带来新气象。晁爽注意到，开展肺炎支原体核酸检测的医院越来越多，“就是从最近这场支原体感染开始，大概10月”。
前述默乐生物人士称，最近的市场需求确实比较大，“从我们公司内部来看，出货量有一个增长”。达安基因10月19日也在投资者互动平台表示，近期公司肺炎支原体检测试剂已提供给全国多省市和地区的客户。
公开信息显示，近期，全国如四川、辽宁、河南、江西等多地都有医院在增设肺炎支原体核酸检测项目。譬如位于辽宁省的“中国医科大学附属第四医院”微信公众号称，其检验科核酸实验室从2023年9月率先开展肺炎支原体、衣原体核酸检测，“领先省内大部分医院，大大提高了早期肺炎支原体感染和肺炎的检出率”。
成都市妇女儿童中心医院表示，本轮肺炎支原体高峰以来，其核酸检测的开单量明显增加，检验科由原来每日在院区之间两次护送标本增加到每日3—4次护送标本；针对支原体核酸检测试剂紧张，医院多部门亦在与供货商联系。
除三级医院外，也有二级医院如江西省南昌市第五医院，已开展肺炎支原体核酸检测。
多家医院检验科公告显示，上午11点前送达的标本，当日下午4点前能获得检测结果；当日11点之后的，次日下午4点前可获得。亦有医院的采样时限可至当日中午12点。
不过，各地区、各级别的医院情况存在差异。前述默乐生物人士认为，目前价格并不成问题，从与医生的交流情况看，顶级的大医院也都有相关认知，“像上海儿童医院、浙江儿童医院、北京儿童医院都有（核酸检测）”。但该人士也称，并非所有地方都在开展。
一北京三级医院医生表示，其所在医院目前仍无法提供肺炎支原体核酸检测。“我现在手里的报告全都是别人从各个医院发给我的，向我咨询。就是很郁闷，（我们自己）就是没有。”不过，该医生称，科室已经在向医院申请开展检测。
据财新了解，医院决定是否开展核酸等新的检测项目，也要经过重重评估和审核。核酸检测试剂盒属于医疗器械。通常需要由临床科室先提出需求，说明相关医学、卫生经济学依据，再由医务部、门诊部、护理部、检验科等设备使用管理部门审核，评估技术准入条件、使用人员资质等，此后财务处审定器械收费事项，再经过院领导审批，一切顺利方有机会进入采购程序。在这个环节众多的过程中，即便临床有意愿，但后期也很容易在某个关卡就停滞不前。
默乐生物人士解释，公司的肺炎支原体核酸及耐药突变位点检测项目，实际操作时间比较快，两个小时就能出结果；但这与样本量也有关，因为开机需要一定成本，如果收的样本多，整个流程转起来就很快。而检验科面对的是整个医院的检测需求，其项目配置和人手配置，取决于每家医院具体的业务分配。
胡洋也称，试剂盒的产能没有那么快提升，“支原体肺炎不一定是个长期高发的疾病，厂家也不一定愿意提产”。
核酸检测外，进一步开展耐药检测的地方更少。目前，仅默乐生物独家的肺炎支原体耐药基因检测试剂盒在国内获批上市。
开展耐药检测有无必要？《指南》提及，耐药检测的“金标准”同样是基于培养法进行抗菌药物最低抑菌浓度测定，但这在临床实践中很难开展；而对耐药突变位点的检测，其结果与临床疗效并不完全一致。
晁爽也解释，大环内酯类药物治疗支原体感染的作用机制，除药物直接作用于支原体外，还可能与免疫调节等作用有关，这与耐药机制没有关系。
不过，晁爽表示，如果能快速检测出耐药，确实对临床诊疗效率有一定帮助，“可能会比较快地选择其他药物”。
基层医疗机构能否普及精确诊断，缓解大医院压力？据北京市卫健委公布的名单，全市250家提供儿童门诊服务的社区卫生服务中心中，支原体抗体检测一项，仅11家机构称能开展。而即便能做检测，患者到基层就医意愿低，表明其医疗和护理能力仍待提升。
除医疗机构自身之外，美国的核酸检测也广泛应用于第三方临床和公共卫生实验室。医院、家庭医生等医疗服务提供者如需要，可联系相应范围内的公共卫生实验室、安排样本提交。当需要额外或专门的检测时，公共卫生实验室可以提供诊断支持，或将样本转发给CDC。
但在国内，主要的检测渠道仍限于医院。有行业观察者提出，社会有需求，企业有意愿，医院也认同，为何推广更精确的检测手段仍难？其建议，也可在加强合规监管的同时，鼓励第三方检测机构市场发展，或加强机构与医院的合作，如此亦有利于分级诊疗基层机构提升诊断能力。
本文转自于 财新网
